da JOSÉ GUILHERME CHAUI-BERLINCK*

Una rassegna della letteratura scientifica e una panoramica sulla situazione del Brasile nel mondo.

Questo testo è stato preparato con l'obiettivo di presentare ciò che è noto come conoscenza scientifica, allo stato attuale, sulla diffusione di SARS-CoV-2¹. La data è la seconda metà di maggio 2020. Le recensioni e gli articoli scientifici qui presentati hanno, come filo conduttore, le possibili vie di diffusione del virus. Oltre a questa rassegna della letteratura scientifica, presento una panoramica della situazione del Brasile sulla scena mondiale, nonché un breve e semplificato tutorial sui modelli in epidemiologia, con l'obiettivo di fornire strumenti di base per l'interpretazione dei dati da parte coloro che non hanno traffico nella zona. Infine, lascio alcuni riferimenti bibliografici specifici che possono essere interessanti per ulteriori letture. Di seguito lo schema del testo.

Aspetti della trasmissione di SARS-CoV-2: possibili vie

Gastrointestinale e fecale-orale

Cipriano et al., in una meta-analisi effettuata all'inizio di marzo del corrente anno, indicano che la contaminazione fecale-orale dovrebbe essere considerata una possibile via di trasmissione del virus (Cipriano et al., 2020). Pan e collaboratori (Pan et al., 2020) riportano che in 17 pazienti testati per SARS-CoV-2 nelle feci, 9 avevano cariche virali rilevabili (ma inferiori a quelle delle vie aeree). Gli autori raccomandano cautela nella manipolazione dei campioni fecali, ma non citano la contaminazione fecale-orale come via.

McDermott e collaboratori (McDermott et al., 2020), invece, considerata la nota diffusione di SARS-CoV-1 attraverso aerosol provenienti da scarichi sanitari, considerano questa una possibile via di trasmissione, essendo importante, soprattutto, in ambienti ospedali e simili. Gli scarichi formano aerosol con gocce inferiori a 3 mm che possono essere inalati andando alle vie respiratorie (bronchioli terminali). Pertanto, gli autori suggeriscono che la ricerca dovrebbe essere diretta a questo argomento e che, sebbene non vi siano risultati che contraddicano l'ipotesi, questa possibile via di trasmissione dovrebbe essere tenuta presente e dovrebbe essere prestata la dovuta attenzione preventivamente (Wong et al., 2020).

Sempre su questo argomento, Li e collaboratori (Li et al., 2020) confrontano i CoV con i norovirus (NoV), questi ultimi trasmessi dal cibo. Gli autori sottolineano che i CoV rimangono con potenziale infettivo dopo giorni o settimane nel cibo, ma gli autori presumono che questa non sia una via di infezione rilevante. Deng e collaboratori hanno scoperto, nelle scimmie Rhesus, che l'inoculazione oculare può causare lievi sintomi polmonari e che l'inoculazione attraverso il tratto gastrointestinale non causa infezione (Deng et al., 2020).

SARS-CoV-2 si lega ai recettori di tipo 2 dell'enzima di conversione dell'angiotensina per iniettare il suo materiale nucleico nelle cellule ospiti. Pertanto, sia Xiao et al. che Lamers et al. dimostrano che il tratto gastrointestinale, con l'abbondante presenza di recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina di tipo 2, è una via sia per la propagazione che per l'infezione da SARS-CoV-2 (Lamers et al. al. ., 2020; Xiao et al., 2020).

Data la possibilità della via di trasmissione fecale-orale, in una meta-analisi pubblicata il 28 aprile, La Rosa e collaboratori hanno studiato la diffusione del coronavirus (generale) attraverso l'acqua (La Rosa et al., 2020). Gli autori sottolineano che i coronavirus sembrano essere estremamente sensibili agli agenti ossidanti, come il cloro, e sono significativamente inattivati ​​più velocemente di altri virus noti per essere trasmissibili attraverso l'acqua. La meta-analisi sottolinea che non ci sono prove della persistenza del coronavirus nell'acqua o della trasmissione attraverso acqua contaminata.

In conclusione, la via fecale-orale è una possibilità aperta per la trasmissione di SARS-CoV-2. Tuttavia, ad oggi, non ci sono prove che ci siano casi originati da questa rotta. D'altra parte, la trasmissione per aerosol derivante da acque contaminate da feci contenenti SARS-CoV-2 deve essere presa in seria considerazione.

Superfici e temperature

Il tempo di persistenza del coronavirus in generale sulle superfici va da 5 a 9 giorni (Fiorillo et al., 2020), e il tempo di persistenza del SARS-CoV-2 è un po' più breve (a seconda del tipo di superficie, ad esempio, il rame ha il potenziale per inattivare i virus entro 4 ore) (van Doremalen et al., 2020).

Christophe Batéjat et al. (versione pubblicata il 1 maggio 2020 – bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.01.067769 – Inattivazione termica della Sindrome Respiratoria Acuta Grave Coronavirus 2), attraverso la stima del TCID₅₀ (dose infettante del 50% della coltura tissutale), presentano dati che indicano che SARS-CoV-2 è inattivato in 30 minuti a 56 ^oC, 15 minuti a 65 ^oC e 3 minuti a 95 ^oC (si noti però che l'RNA virale persiste intatto nelle particelle, anche inattivato).

Nonostante questa lunga persistenza di particelle viriali sulle superfici (fomiti²), non ci sono ancora prove osservazionali o sperimentali che questa via di contaminazione sia stata responsabile di casi in ambienti non ospedalieri (vedere la sezione "Riepilogo" di seguito).

In conclusione, sembra che SARS-CoV-2 possa essere inattivato a temperature intorno a 60 ^oC alle 70 ^oC per un paio di decine di minuti, e non bisogna confondere la persistenza dell'RNA virale con la capacità infettiva della particella.

aerosol

Aerosol è il nome dato a goccioline liquide di dimensioni molto piccole (questo sarà spiegato più dettagliatamente nel testo seguente).

“Ancora oggi, sorprendentemente, la letteratura è indecisa su come l'influenza si diffonda in relazione alla trasmissione di goccioline rispetto alla trasmissione aerea [aerosol]. Questa discussione è degna di nota, poiché non vi è dubbio che l'influenza sia altamente contagiosa e trasmessa per via aerea; dopo il mio carpool come studente di medicina, sentendo le prime fasi di un'influenza. Proposi ai due compagni di prendere un treno, ma loro insistettero per salire in macchina. Non c'era tosse, starnuto o nemmeno parlare, solo respirando la stessa aria per mezz'ora ed entrambi hanno avuto una grave influenza due giorni dopo. Pertanto, ci sarà un rischio variabile a seconda della durata dell'esposizione, della ventilazione dell'area e della quantità di virus circolante. Senza conoscere questi parametri, il rischio di infezione può essere alto o basso”. (Barr, 2020) – traduzione libera.

Secondo (Hsiao et al., 2020), la differenziazione dicotomica operata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità tra “droplets” e “aerosols” (“droplets” e “airborne”) pone notevoli problemi interpretativi quando si fa riferimento alle possibili vie di diffusione di agenti patogeni. La differenziazione è dovuta alla dimensione delle particelle, le goccioline sono più grandi e “bagnate”, mentre gli aerosol sono piccoli e, per l'evaporazione dell'acqua originariamente presente al rilascio del materiale, secchi. In questo modo, ea causa delle diverse dimensioni, le goccioline tendono a cadere per gravità e hanno un tempo di permanenza nell'aria molto più breve rispetto al materiale particolato originato dagli aerosol. Per contro, la persistenza dei patogeni attivi, in genere, tende ad essere minore nel particolato secco che nelle goccioline, ed è proprio quest'ultime che, per caduta, si depositano sulle superfici o sul pavimento stesso, mentre gli aerosol rimangono sospesi nel aria per ore o giorni.

In un articolo pubblicato il 17 marzo, van Doremalen e collaboratori mostrano che il periodo medio di persistenza del SARS-CoV-2 negli aerosol è di 3 ore, con caratteristiche simili a quello del SARS-CoV-1 (van Doremalen et al., 2020). . Questo articolo è stato oggetto di numerose citazioni, sia per vederlo come prova della necessità di prendere precauzioni contro il contagio da aerosol, sia per criticarlo in relazione alla realtà della diffusione del SARS-CoV-2 attraverso questa via.

Ad esempio, Peters et al.(Peters et al., 2020) cercano di dare un quadro più realistico alla questione della somiglianza tra l'esperimento di van Doremalen et al. e particelle create in situazioni reali parlando, tossendo o respirando, sottolineando che c'è una grande differenza tra l'esperimento con il tamburo Goldberg (vedi Figura 1, sotto) e qual è il risultato di queste attività umane. Diversi altri autori commentano la necessaria distinzione tra l'esperimento e la possibile via di contaminazione (ci sono molti articoli e lettere al riguardo, quindi lascio al DOI del New England Journal of Medicine una serie di questi per coloro che sono interessato: “Stability and Viability of SARS-CoV-2” – DOI: 10.1056/NEJMc2007942).

Le critiche possono quindi essere riassunte su due livelli: (1) non c'è parità tra ciò che si osserva sperimentalmente in un tamburo Goldberg e ciò che avviene in un ambiente di sperimentazione non artificiale; (2) quanto dovrebbe essere investito, in una situazione di scarsità, in attrezzature più raffinate per prevenire la contaminazione da aerosol senza prove più solide sulla fattibilità di questo percorso (è importante notare che gli autori dell'articolo originale non hanno mai detto nulla su questi due elementi ). In questa prospettiva, in un articolo di meta-analisi dell'inizio di aprile/2020, Tabula conclude che non ci sono prove per assumere gli aerosol come via di contaminazione (Tabula, Joey. “Il SARS-CoV-2 è trasmesso per via aerea?. ” – Asia Pacific Center for Evidence Based Healthcare).

Tuttavia, molti altri articoli sono stati pubblicati nella direzione opposta. Morawska e Cao richiamano l'attenzione sulla diffusione dell'aerosol come importante via di infezione, specialmente in ambienti ristretti (Morawska e Cao, 2020). Hadei e collaboratori concordano sul fatto che le prove per la trasmissione di SARS-CoV-2 per aerosol non sono complete, tuttavia che i risultati osservazionali sono altamente suggestivi e, pertanto, ritengono che l'uso preventivo delle mascherine sia giustificato (vedere la sezione successiva) ( Hadei et al.al., 2020). In un recente articolo dell'11 maggio, Dancer et al.³ insistere nuovamente sul fatto che la via di diffusione dell'aerosol deve essere considerata come reale, citando almeno due incidenti in cui questo tipo di diffusione deve essere stato responsabile dei casi che si sono verificati (Dancer et al., 2020). Oltre a presentare questi due eventi emblematici, gli autori sottolineano il problema della distinzione binaria fatta tra “goccioline” e “aerosol”, come sollevato in precedenza in questa sezione. Sempre in questa distorsione delle prove osservative, Galbadage et al. considerare che la diffusione dell'aerosol è reale per SARS-CoV-2 e che, tra le altre misure preventive già stabilite, è importante l'uso di maschere (vedi sezione successiva) (Galbadage et al., 2020).

Riepilogo degli argomenti relativi alle vie di trasmissione di SARS-CoV-2

Mi sembra che la meta-analisi effettuata da Brurberg, il 7 maggio, serva da sintesi dello stato attuale delle conoscenze sulle vie di contaminazione da SARS-CoV-2, e trascrivo la conclusione dell'analisi:

"Tracciamento della trasmissione e probabili percorsi di trasmissione

Sono stati inclusi otto studi di monitoraggio della trasmissione. Tutti gli studi concludono che la trasmissione di solito avviene tra persone che sono in stretto contatto, ma uno studio riporta alcuni casi in cui la trasmissione potrebbe essersi verificata attraverso superfici inanimate contaminate. Questi risultati possono essere presi come un'indicazione che SARSCoV-2 è trasmesso nella comunità da una combinazione di goccioline, contatto diretto e indiretto. Gli studi non sono stati progettati per distinguere tra più vie di trasmissione e sono inconcludenti sull'importanza relativa delle varie vie di trasmissione nella comunità..” (Brurberg, 2020) – traduzione libera.

maschere

Approccio empirico/osservazionale

Si può stimare che tra il 50% e l'80% delle persone siano portatori asintomatici di SARS-CoV-2, come citato da (Esposito et al., 2020), e che la carica virale trasmessa da questi individui sia simile a quella dei portatori sintomatici individui. Secondo questi autori, inizialmente si credeva che la trasmissione sarebbe avvenuta solo attraverso goccioline originate da tosse/starnuti, ora ci sono prove che (1) SARS-CoV-2 è presente e potenzialmente infettivo negli aerosol (van Doremalen et al., 2020 ), (2) il semplice atto di parlare produce una scarica di aerosol (Anfinrud et al., 2020). In questo modo, gli autori suggeriscono che l'uso di mascherine, anche se di scarsa efficacia come quelle fatte in casa, sia adottato come misura complementare all'isolamento sociale e alla cura dell'igiene. Sempre in questa linea, lo studio di (He et al., 2020) suggerisce che la fase principale di trasmissione avvenga durante il periodo pre-sintomatico.

Anderson et al. discutere inizialmente il problema della divisione binaria tra “goccioline” e “aerosol”, che porta a separazioni artificiali tra i possibili mezzi di trasmissione di SARS-CoV-2 (Anderson et al., 2020). Quindi, dal punto di vista dell'analisi del rischio (che si occupa di informazioni scientifiche incomplete), gli autori indicano 3 linee di evidenza riguardanti la diffusione del virus per aerosol: (1) casi segnalati di persone asintomatiche che sono state l'obiettivo di trasmissione ad altri individui; (2) campioni di SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 in aerosol sia in raccolte empiriche in ambienti ospedalieri sia in sperimentazioni; (3) diffusione, per aerosol, di altri patogeni. Gli autori concludono che è urgente definire le possibili vie di trasmissione di SARS-CoV-2 e che l'uso di "protettori inalatori" ha prove sufficienti per essere adottato.

Barr (Barr, 2020), citato in apertura della sezione precedente, non solo sostiene l'uso diffuso delle mascherine, ma suggerisce anche che ogni persona dovrebbe avere tre mascherine a rotazione giornaliera (dato che le informazioni disponibili sulla persistenza della SARS - CoV-2 nelle maschere è di 3 giorni – (Chin et al., 2020)).

Come interpretare il seguente apparente paradosso? Le mascherine chirurgiche non hanno l'efficienza filtrante dei cosiddetti respiratori (maschere che si adattano bene al viso e hanno un filtro – solitamente N95, che riduce del 95% l'inalazione di aerosol di raggio superiore a 3 mm), ma i paesi che hanno adottato l'uso diffuso di mascherine, anche solo chirurgiche o fatte in casa, ha registrato un forte calo della diffusione del SARS-CoV-2. Quello che Hsiao e collaboratori propongono è che le mascherine, anche quelle più semplici e con capacità filtranti da basse a molto basse, svolgano un ruolo importante nel ridurre la velocità dell'aria espulsa, sia durante la tosse/starnuti, che parlando o semplicemente respirando normalmente. Con questa diminuzione della velocità, la portata immediata degli aerosol e delle goccioline espulse è notevolmente ridotta.⁴ e, in questo modo, si ha una diminuzione della probabilità di trasmissione del virus (Hsiao et al., 2020).

approccio teorico

Il modello di base utilizzato per studiare la diffusione delle epidemie è quello di una popolazione di individui suscettibili alla malattia in esame, generalmente indicata con la lettera S, un insieme di individui infetti, generalmente indicato con I, che, con la risoluzione della malattia , guarire, indicato con R. Un individuo appartenente al gruppo S passa al gruppo I a causa del contatto con un individuo del gruppo I (cioè la trasmissione della malattia), e un individuo del gruppo I passa al gruppo R a causa di il momento in cui l'infezione guarisce. Si tratta di un cosiddetto modello SIR, che può essere poi reso estremamente complesso aggiungendo “strutture” alla popolazione – ad esempio suddivisione in età, in portatori asintomatici, in soggetti con patologie pregresse, ecc.- e/o addizione dello spazio come un'altra variabile, cioè le posizioni degli individui prendono parte al modello⁵. Quando lo spazio non è esplicitamente preso in considerazione, il modello si dice “compartimentale”, e questi possono avere soluzioni analitiche (cioè può essere possibile determinare se, ad esempio, una malattia sarà debellata dalla popolazione o sarà rimangono come una malattia). endemica), a seconda del numero di equazioni nel modello. L'ultima sezione di questo testo presenta un breve tutorial sui modelli in epidemiologia.

Lo studio di Eikenberry e collaboratori è composto da 14 equazioni differenziali e modella l'uso di maschere con diverse efficienze da parte di persone infette, asintomatiche e suscettibili, a diversi livelli (Eikenberry et al., 2020). La figura 2 illustra parte dei risultati del modello, evidenziando che l'uso delle mascherine, anche se poco efficace e anche se non per l'intera popolazione, ha grandi potenzialità di riduzione sia del numero di ricoverati sia dei decessi, e questo effetto è più pronunciato a tassi di propagazione inferiori (come quelli osservati dopo i primi giorni di focolai in ciascuna località). Ad esempio, se il 50% della popolazione utilizza maschere con un'efficacia del 50%, si stima una diminuzione del 50% dei decessi (per k = 0,5). Si noti, tuttavia, che per k = 1,5, la diminuzione del picco di pazienti ospedalizzati è piccola e trascurabile nella diminuzione dei decessi totali.

Questo parametro, k, è il tasso di trasmissione della malattia, ed è indicato, indirettamente, dal tasso di crescita del numero di casi ogni giorno (vedi la sezione “Un breve tutorial …” di seguito). L'isolamento sociale è, finora, l'unica misura nota per ridurre il valore di k in questa pandemia SARS-CoV-2. In questo modo, questo studio di Eikenberry e collaboratori non solo evidenzia l'importanza dell'uso delle mascherine, ma anche la necessaria quarantena o distanziamento sociale per contenere la pandemia.

In un'altra modellazione sull'uso delle mascherine, realizzata attraverso un modello a compartimenti e attraverso un modello ABM⁶, (Kai et al., 2020) concludono: “I nostri modelli SEIR e ABM suggeriscono un impatto sostanziale dell'uso universale e precoce della maschera. Senza tale uso, ma anche con il proseguimento del distanziamento sociale dopo la fine del blocco, il tasso di infezione aumenterà e quasi la metà della popolazione ne sarà colpita”.

Si noti, quindi, come questi risultati teorici siano in linea con le osservazioni di (Hsiao et al., 2020) fatte in precedenza e le raccomandazioni sopra citate per l'uso delle mascherine da parte della popolazione generale.

In conclusione, sia studi osservazionali che sperimentali e teorici sottolineano con forza che l'uso delle mascherine è un fattore complementare di grande importanza per il contenimento della diffusione di SARS-CoV-2.

Com'è il Brasile nella seconda settimana di maggio?⁷

Per avere una prospettiva adeguata del quadro generale in cui è inserito il Brasile, occorre avere ben chiaro a quali domande si vuole rispondere, e quali paragoni ci sembrano opportuni.

Origine dei dati: https://www.worldometers.info/coronavirus/#news ; https://data.humdata.org/dataset/novel-coronavirus-2019-ncov-cases

Domanda 1: Il numero di casi confermati in Brasile è significativo nello scenario mondiale?

La risposta a questa domanda è sì. Il Brasile è il terzo o quarto paese per numero di casi confermati⁸, con 271.628 segnalazioni, corrispondenti al 6% dei casi mondiali. Al secondo posto la Russia (299.941 casi – 6%) e, al primo posto, gli Stati Uniti (1.569.659 casi – 32%). Figura 3A.

Domanda 2: Il numero di decessi per COVID-19 in Brasile è significativo nello scenario mondiale?

La risposta è, ancora una volta, sì. Il Brasile è al 5° posto con 17.971 morti, che rappresentano, ancora una volta, il 6% del totale mondiale. Figura 3B.

Domanda 3: Il tasso di crescita del numero di casi in Brasile rientra nei tassi osservati in altri paesi?

Nei primi 50 giorni dell'epidemia in Brasile, il tasso di crescita è stato nella media dei 10 paesi che attualmente hanno il maggior numero di casi (USA, Russia, Brasile, Regno Unito, Spagna, Italia, Francia, Germania, Turchia, Iran) . Da quel momento in poi, questo tasso tendeva a stabilizzarsi intorno a 1,06-1,07 (crescita giornaliera dal 6% al 7%) e ora, intorno all'85° giorno dell'epidemia in Brasile, lo stesso tasso, superando quello degli altri 9 paesi citati ( in termini comparativi, l'85° giorno di Francia, USA e Russia avevano tassi superiori a quelli del Brasile, ma erano già in netto calo). Figura 3C.

Domanda 4: Il tasso di crescita dei decessi in Brasile rientra nei tassi osservati in altri paesi?

Il tasso di crescita dei decessi è il più alto tra i 10 paesi con il maggior numero di casi oggi, oltre a non mostrare la tendenza al ribasso osservata in altri luoghi. Figura 3D.

Domanda 5: La percentuale di decessi per COVID-19 tra le persone infette in Brasile rientra nelle percentuali osservate in altri paesi?

Sì, per l'attuale periodo relativo dell'epidemia in Brasile, la percentuale di decessi si attesta al 6,5%, che è in media tra i 10 paesi con il maggior numero di casi per il periodo. Figura 4.

Domanda 6: all'interno dell'America Latina, il Brasile è il paese con il maggior numero di contagi se si effettuano aggiustamenti per la popolazione totale e per la densità demografica di ogni paese della regione?

SÌ. Se espresso in numero totale di casi, il Brasile è il paese con il maggior numero di casi. Se si effettua l'aggiustamento per la popolazione totale (non adeguata, come spiegato nel Tutorial), il Brasile diventa il 5° tra i 21 paesi. Se si effettua l'aggiustamento per la densità demografica, il Brasile riprende la prima posizione (questo aggiustamento è adeguato, come spiegato nel Tutorial). Figura 5.

clorochina

Sebbene questo testo non sia al centro delle problematiche cliniche che coinvolgono il SARS-CoV-2 e la malattia che provoca, il COVID-19, vista la situazione in cui si trova il Paese, ritengo opportuno vedere cosa ne sia dell'uso di clorochina per questa malattia. Pertanto, presento, di seguito, due estratti estratti da recensioni su riviste scientifiche di estrema fama in campo medico.

“I medici curano i pazienti con una mancanza di parsimonia senza precedenti, utilizzando farmaci come clorochina, idrossiclorochina, azitromicina, lopinavir-ritonavir e inibitori dell'interleuchina-6 al di fuori degli usi indicati e approvati, senza protocolli di studio e con poche prove scientifiche a sostegno loro pretesa amministrazione oltre l'estrapolazione dagli studi in vitro delle sue proprietà antivirali e antinfiammatorie. A parte i possibili effetti collaterali di farmaci come l'idrossiclorochina e gli inibitori dell'interleuchina-6, che includono rispettivamente aritmie cardiache fatali e possibile peggioramento dell'infezione, la prescrizione di farmaci basati su case report fa poco per aiutare la scienza o la nostra capacità di combattere il futuro coronavirus. ricorrenze. … In questi tempi incerti, i medici cadono preda di errori cognitivi e si affidano inconsciamente a esperienze limitate, proprie o altrui, piuttosto che a indagini scientifiche.”(Zagury-Orly e Schwartzstein, 2020) – traduzione gratis.

“L'idrossiclorochina è stata ampiamente somministrata a pazienti con Covid-19 senza prove solide a sostegno del suo utilizzo... Abbiamo esaminato l'associazione tra uso di idrossiclorochina e intubazione o morte in un grande centro medico di New York City. CONCLUSIONI. In questo studio osservazionale che ha coinvolto pazienti con Covid-19 ricoverati presso l'ospedale centrale, la somministrazione di idrossiclorochina non è stata associata né a un rischio ridotto né aumentato dell'endpoint composito di intubazione o morte. Sono necessari studi clinici controllati randomizzati sull'idrossiclorochina nei pazienti con Covid-19. (Finanziamento: NIH)”. (Geleris et al., 2020) aggiornato il 14 maggio – traduzione gratis.

Un breve (e semplificato) tutorial sui modelli in epidemiologia

Cosa bisogna considerare prima di iniziare un'analisi diretta dei dati?

Dobbiamo prima avere un'idea di come potrebbero comportarsi i dati di un'epidemia. Questo, in sostanza, è avere un modello rispetto al quale vengono fatti confronti/previsioni. Non è nostro obiettivo, in questo testo, fare una presentazione dettagliata di questo tipo di modellazione, tuttavia, affinché le analisi abbiano un senso, è necessaria una spiegazione minima di parte del processo.

Come accennato in precedenza, un semplice modello di diffusione delle malattie infettive ha tre stati: suscettibile, infetto e guarito. Poiché un'epidemia generalmente dura per un tempo “breve” in considerazione delle variazioni demografiche di una popolazione, si considera che la popolazione totale N non cambi, cioè la somma S+I+R ha un valore costante⁹. Inoltre, come accennato, un individuo suscettibile viene infettato attraverso il contatto con un altro individuo infetto. Queste relazioni qualitative sono presentate nella Figura 6. Di seguito, scrivo come un modello compartimentale (semplice) tratta la variazione del numero di infetti nel tempo.

Una funzione è una funzione che può essere semplice o complicata, ma non ci interessa. A noi non interessa perché stiamo analizzando le fasi iniziali della diffusione dell'epidemia, periodo in cui il numero di contagiati I è piccolo rispetto alla popolazione totale, N. Quindi, essendo I piccolo, ovviamente gli stati che ne derivano (come Recuperato) sono anch'essi valori piccoli. Con questo, praticamente l'intera popolazione N è nello stato Suscettibile. Poiché I è piccolo, il prodotto può essere trascurato e, quindi, l'equazione, per i periodi iniziali della propagazione, può essere approssimata da:

E questa equazione ha come soluzione:

essere io₀ il numero iniziale di contagiati e I il numero di contagiati al tempo t. Nota che poiché stiamo lavorando con valori normalizzati, S ≅ N = 1, ho omesso questo termine dall'equazione.

Supponiamo di misurare il tempo in giorni: giorno zero, giorno uno, giorno due, ecc. Se conosciamo il numero di contagiati in un certo giorno X e il giorno successivo, X+1, possiamo calcolare il rapporto:

Como e è una costante e k è un'altra costante, anche questo rapporto è una costante. Attraverso di esso possiamo stimare due cose: (1) la costante k del tasso di crescita del numero di casi; (2) quanto tempo ci vorrà per raddoppiare il numero di casi che hai in un dato giorno.

Oltre a queste due importanti stime che possiamo fare, c'è un ulteriore vantaggio nel fare il rapporto tra il numero di casi in un giorno rispetto al giorno precedente: questo valore (dato da e^k nell'equazione precedente) è indipendente dalla dimensione totale della popolazione. Cioè, se siamo di fronte a un paese con 200 milioni di abitanti o se siamo di fronte a un paese con 30 milioni di abitanti, il valore del rapporto non dipende da questi numeri e, quindi, possiamo confrontare paesi con popolazioni diverse. Torneremo su questo argomento in seguito.

Le curve “casi totali” e “numero di contagiati”.

Un altro aspetto che deve essere chiarito prima di esaminare i dati è la questione di quale set di dati si sta analizzando. Nel contesto della diffusione di una malattia infettiva, si può voler sapere quanti individui sono già stati infettati o si può voler sapere quanti individui sono infetti in un dato momento. Il primo caso è, quindi, una funzione che cresce sempre nel tempo, in quanto un individuo che è stato contagiato entra nel conteggio e non ne esce più, indipendentemente dalla guarigione. Questa funzione smetterà di crescere solo quando l'intera popolazione sarà stata infettata.

Diverso è invece il ruolo degli individui infetti in un dato momento. All'aumentare del numero di infetti e guariti, diminuisce il numero di suscettibili. Ciò significa che quel termine F, che ignoriamo per i periodi iniziali dell'epidemia, diventerà importante nell'equazione per la variazione del numero di contagiati. Come si può vedere, questo termine è negativo, il che implica che con un aumento del numero di infetti e una diminuzione dei suscettibili, ad un certo punto il termine F·I diventa maggiore del termine  k·S·I e poi il numero di contagiati inizia a diminuire. Pertanto, a differenza della funzione “infetti totali”, la funzione “numero di infetti” ha un apice seguito da un declino. La Figura 7 illustra queste due funzioni.

Figura 7. Infetti totali (linea nera), numero di infetti (linea blu) nel tempo. Si noti che il totale degli infetti è una funzione sempre crescente mentre il numero degli infetti in un dato istante raggiunge un picco e poi scende. Nel riquadro, il motivo spiegato in precedenza.

Pertanto, l'espressione “appiattimento della curva” si riferisce alla funzione “numero di contagiati” (linea blu in Figura 7).

A cosa corrisponderebbe questo appiattimento della curva se guardassimo alla funzione “totale contaminato” (linea nera)? Come visto, il totale degli infetti non smetterà di crescere fino a quando l'intera popolazione non sarà stata contagiata. Tuttavia, la velocità con cui cresce questo totale è data dalla variazione delle persone infette. In questo modo, attraverso il rapporto sopra illustrato, , è possibile stimare il contenimento della propagazione. Più il rapporto è vicino al valore “1”, significa che ci sono sempre meno casi di contaminazione che compaiono nella popolazione. Quindi, ciò che corrisponde ad "appiattire la curva blu" del numero di persone infette è, in funzione del numero totale di persone infette, avere un rapporto vicino a 1.

usando la ragione  per avere una stima di quello che accadrà nei giorni successivi

Presenteremo ora una tabella in modo da avere un'idea dell'impatto dei valori del rapporto su quanto ci si può aspettare nel numero di casi nei giorni successivi a un determinato calcolo. Questo è importante perché, come i lettori forse avranno già letto altrove, il rapporto, spesso presentato come percentuale di crescita, ad esempio “6% di crescita”, è un valore apparentemente piccolo. Questo può dare la falsa impressione che la malattia si diffonda lentamente. Vediamo.

Tabella 1. Fattore moltiplicatore in funzione del rapporto nel numero di casi.

Nella prima colonna della Tabella 1, abbiamo i valori del rapporto. Nella seconda colonna, come verrebbero letti questi valori in percentuale. Quindi, ad esempio, un rapporto di 1,04 significa una crescita del 4%. Nelle altre colonne è presente il fattore moltiplicativo in funzione del numero di giorni, indicato nella seconda riga, dopo un certo calcolo del rapporto. Ad esempio, se in un dato giorno sono stati registrati 8.000 casi accumulati e il rapporto calcolato era 1,05 (5%), si prevede che dopo 10 giorni ci saranno 13.040 casi (ottomila volte uno virgola sessantatré).

Si noti come tassi apparentemente bassi, come il 2%, si traducano in valori elevati dopo un periodo più lungo. Nell'esempio sopra, se avessimo un rapporto di 1,02, gli 8.000 casi diventerebbero 26.240 dopo 60 giorni, cioè sarebbero più che triplicati.

I rapporti che sono stati osservati per il Brasile sono compresi tra 1,06 e 1,07 (evidenziati nella tabella), come si può vedere nella Figura 3C. Ciò significa che ogni 10 giorni circa il numero di casi raddoppia, così come il numero di morti. Così, tra il 17 marzo, quando è stata registrata la prima morte per COVID-19 nel Paese, e il 10 maggio, ci sono stati 10.000 morti. Tra il 10 e il giorno in cui questo testo è in fase di finalizzazione, il 19 maggio, ci sono 17.971 record di decessi per COVID-19. In 54 giorni si sono verificati 10.000 decessi e in 9 giorni ce ne sono stati 7.970 in più, cioè in nove giorni si è verificato quasi l'80% dei nuovi decessi rispetto ai cinquantaquattro giorni precedenti. Questo è l'impatto della propagazione a un tasso dal 6% al 7%.

Modi appropriati per visualizzare e analizzare i dati

La questione della dimensione della popolazione

Come accennato in precedenza, esiste un potenziale problema nella visualizzazione/analisi dei dati a causa delle diverse dimensioni delle popolazioni coinvolte. Ad esempio, l'Argentina ha 45 milioni di abitanti, mentre il Brasile ne ha 210 milioni. Pertanto, non sembra giusto confrontare direttamente i valori del numero di casi o del numero di decessi in questi due paesi. Tuttavia, come spiego di seguito, questi confronti sono, di fatto, validi.

Quando sono stati presentati i grafici dei dati sullo stato della pandemia in Brasile e in diversi paesi, è stato detto che la visualizzazione/analisi con il numero di casi diviso per la dimensione della popolazione è il modo meno adatto di procedere. Perché?

Considera il modello di base della diffusione delle malattie infettive presentato sopra. In essa il termine di crescita del numero di contagiati dipende dal prodotto S·I, che rappresenta l'incontro tra suscettibili e contagiati. Quindi, come è ovvio per le malattie infettive, c'è l'ipotesi di incontri tra individui per la diffusione della malattia. Quando si tenta di correggere la potenziale distorsione delle dimensioni della popolazione dividendo il numero di casi per la popolazione totale del paese, si presume che tutti gli individui di questa popolazione siano in contatto tra loro, come se fossero tutti in un unico vaso. . E questo non è vero.

In questo modo, se si vuole fare una sorta di correzione poco elaborata ai dati, la cosa più corretta è dividere per densità demografica del Paese, perché poi c'è un indice di “prossimità” tra gli individui. Per questo motivo, i dati corretti per la densità demografica sono presentati nella Figura 5 per i confronti tra i paesi dell'America Latina.

Come ho sottolineato sopra, la presunta distorsione nei dati grezzi sul carico di lavoro è potenziale solo nelle prime fasi di una pandemia. Ciò è dovuto al fatto che le epidemie locali si sono inizialmente diffuse nei grandi centri urbani, e le grandi città del mondo hanno caratteristiche demografiche molto simili in termini di organizzazione urbana e densità di popolazione. Pertanto, i dati grezzi riflettono, in queste fasi iniziali, la trasmissione in centri simili e l'osservazione diretta di questi dati non compromette le conclusioni che possono essere raggiunte in queste fasi.

L'artefatto numerico dei primi giorni dell'epidemia

Quando osserviamo le figure 3C e 3D, che mostrano rispettivamente i rapporti di infetti e decessi, notiamo che i giorni iniziali sembrano avere tassi di propagazione estremamente elevati, che successivamente diminuiscono. Rapporti superiori a 2 si riscontrano in più giorni e questo si verifica in tutti i paesi.

Un'analisi errata è quella di presumere che l'epidemia venga controllata e che, quindi, i tassi (le ragioni) diminuiscano, che il virus cambi le sue caratteristiche di trasmissibilità, e, ancora, è per questo che i tassi diminuiscono.

La prospettiva corretta è che questi alti tassi (rapporti) nei primi giorni non sono altro che artefatti numerici che si verificano a causa di due fattori: (1) piccolo numero di casi; (2) rilevamento di casi che erano già nella popolazione, ma non si erano ancora manifestati.

Il fattore (1) di cui sopra implica quanto segue. Immagina che ci siano, il secondo giorno, 10 casi confermati. Il terzo giorno compaiono altri 8 casi, il che si traduce in un rapporto di 18/10 = 1,8. Cioè, in pratica questo numero ci dice che il numero di casi praticamente raddoppierà da un giorno all'altro. Ma questo è semplicemente l'effetto del fatto che ci sono pochi casi registrati. Da questi stessi 8 casi su un totale di 100 precedenti risulterebbe un rapporto di 108/100 = 1,08, un valore ancora alto, ma molto più fattibile. E il fattore (1) è combinato con il fattore (2). La diffusione delle malattie infettive avviene attraverso un qualche tipo di contatto e, quando si calcolano i tassi di crescita (come il rapporto), è radicata l'idea che gli individui infetti abbiano dato origine a nuovi casi. Tuttavia, all'inizio dell'epidemia, questo non è ciò che sta accadendo. La maggior parte dei casi che compaiono nei primi giorni sono casi che erano già nella popolazione, ma non erano ancora stati rilevati. Quindi, questi casi non hanno necessariamente la loro origine nei casi già registrati e, quando "emergono", gonfiano i tassi di crescita dell'epidemia. Pertanto, come si può vedere nei grafici presentati, è solo quando i primi giorni sono trascorsi e il numero totale di casi diventa “grande” che i semplici calcoli dei tassi, come il rapporto, iniziano ad avere senso per prevedere e diagnosticare politiche.

Dati su scala lineare e su scala logaritmica

La Figura 8 illustra la situazione ipotetica di diffusione di una malattia infettiva in due luoghi diversi (paesi, per esempio). Il pannello A presenta i dati su una scala lineare, mentre il pannello B presenta questi stessi dati su una scala logaritmica. Poiché si tratta degli stessi dati, le informazioni fornite dal pannello A sono le stesse fornite dal pannello B. Tuttavia, visivamente, l'impatto di questi pannelli è molto diverso.

Figura 8. Simulazione delle fasi iniziali della diffusione di una malattia infettiva in due diverse località. (A) scala lineare; (B) scala logaritmica. Le simulazioni hanno avuto la stessa costante di diffusione (0,5 al giorno) e, nella località rappresentata dalla linea blu, c'è inizialmente 1 infetto, mentre nella località rappresentata dalla linea arancione, ci sono 10 infetti al momento iniziale.

Noi umani valutiamo i contesti in modo sostanzialmente lineare. Pertanto, osservando il pannello B, la sensazione generata è che la malattia sia più pronunciata nel paese arancione, ma “solo un po' più pronunciata”. Ma, guardando il pannello A, hai la vera differenza tra il paese arancione e il paese blu: ci sono dieci volte più casi in arancione che in blu. D'altra parte, proprio a causa del nostro bias di valutazione lineare, quando guardiamo al pannello A, abbiamo l'impressione che la malattia si diffonda molto più rapidamente nel paese arancione che nel paese blu. Ora, quando guardiamo i dati su scala logaritmica, vediamo che i tassi di dispersione sono gli stessi in entrambi i paesi.

Come si può dedurre da tutto quanto già presentato in questa sezione, la diffusione di una malattia infettiva nelle prime fasi di un'epidemia ha natura moltiplicativa. Questo carattere moltiplicativo fa sì che, su scala lineare, alcune località abbiano una crescita del numero di casi che diventa molto e progressivamente più alta che in altre regioni. Tuttavia, la funzione logaritmica è una funzione che si occupa esattamente di moltiplicazioni e, quindi, su scala logaritmica, il processo moltiplicativo diventa lineare, facilitando la visualizzazione delle diverse regioni nonostante la differenza nel numero di casi di ciascuna. Inoltre, curve parallele su scala logaritmica indicano che i processi hanno lo stesso tasso di crescita.

Per questi motivi si preferisce presentare i dati su scala logaritmica. Tuttavia, se non si ha familiarità con questo tipo di rappresentazione grafica, si consiglia di eseguire entrambe, lineare e logaritmica, in modo da poter mantenere un'intuizione su quanto la malattia si è diffusa in diverse località (lineare) e quanto velocemente si diffonde in luoghi diversi (logaritmico).

A titolo di esempio, riproduco, in Figura 9A, il grafico del numero totale di persone infette corretto per la densità di popolazione nei paesi dell'America Latina, su scala lineare (Figura 5C) e, in 9B, gli stessi dati su scala logaritmica. Si noti come, in 9B, possiamo avere una migliore percezione della rapidità con cui la malattia si diffonde nei diversi paesi, cosa non possibile in 9A.

Figura 9. Casi totali confermati divisi per le rispettive densità demografiche dei paesi dell'America Latina. (A) Scala lineare. (B) Scala logaritmica.

Concludo qui questo breve e semplificato tutorial sui modelli per le fasi iniziali della propagazione di una malattia infettiva, e spero che questo tutorial possa essere di aiuto per una migliore comprensione dei dati che sono stati presentati quotidianamente sulla pandemia causata dalla SARS- CoV-2.

*José Guilherme Chaui-Berlinck è professore presso il Dipartimento di Fisiologia dell'Istituto di Bioscienze dell'USP.

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note:

[1] SARS: sindrome respiratoria acuta grave; CoV-2: coronavirus di tipo 2.

[2] Un fomite o fomite è qualsiasi oggetto o sostanza inanimata in grado di assorbire, trattenere e trasportare organismi contagiosi o infettivi (dai germi ai parassiti), da un individuo all'altro. – Fonte: wikipedia.pt.

[3] Si noti che Lidia Morawska, citata all'inizio di questo paragrafo, è una delle autrici di questo articolo.

[4] Gli autori sostengono inoltre che per il potenziale recettore del materiale rilasciato, la maschera riduce il raggio dell'aria da inspirare perché funziona come un diffusore invertito.

[5] Questi modelli in cui lo spazio diventa una delle componenti sono, in generale, impossibili da risolvere analiticamente ei loro risultati provengono da simulazioni numeriche.

[6] "Agent Based Modeling" è un modello di simulazione numerica che coinvolge lo spostamento di individui simulati.

[7] I dati qui presentati graficamente risalgono al 18 maggio. I dati presentati puntualmente si riferiscono al 19 maggio.

[8] L'indecisione tra la 3a e la 4a posizione deriva dal momento dell'aggiornamento dei dati da parte dei diversi paesi.

[9] Si noti che, a fini di semplificazione, possiamo collocare gli individui che muoiono come parte dei guariti, senza modificare la dinamica del processo, poiché la popolazione totale rimane costante.